Il Campus di Lugano si sviluppa in Campus Ovest (Via Giuseppe Buffi 13) e Campus Est (Via la Santa 1).
Il nucleo del Campus Ovest è un antico edificio neoclassico – il Palazzo principale – che originariamente ospitava l'ospedale della Città. Con la crescita dell'Università, attorno ad esso sono sorti nuovi e moderni edifici. Il vecchio Ospedale è opera dell’arch. Giuseppe Ferla (1909). È stato ristrutturato nel 1993 dall’arch. Sergio Pagnamenta. Dal 1996 è il cuore del Campus Ovest dell’USI.
Tra il 1999 e il 2007 sono stati costruiti i nuovi stabili: un'aula magna interrata per congressi scientifici, conferenze e manifestazioni; il Palazzo rosso di tre piani comprendente 12 nuove aule; un laboratorio tecnologico; la biblioteca universitaria; l’edificio che ospita la Facoltà di Teologia di Lugano; il Palazzo nero. Inoltre nel Palazzo principale sono stati sistemati un auditorio e la mensa. Dopo più di un secolo di cambiamenti l’area si è trasformata da ospedale in un moderno e funzionale campus universitario.
Nel 2021 viene inaugurato il Campus Est, che ospita aule e uffici della Facoltà di scienze informatiche, della Facoltà di scienze biomediche, del Dipartimento tecnologie innovative della SUPSI e dell’Istituto Dalle Molle di studi sull’intelligenza artificiale (IDSIA), istituto comune USI-SUPSI.
È un’infrastruttura innovativa costruita attorno ad una grande piazza aperta alla cittadinanza. È provvisto di diversi spazi comuni, di una sala polivalente, di un’area per esposizioni, di una mensa, di un asilo nido e di spazi per attività sportive. Accoglie circa 600 collaboratori, 1’000 studenti in formazione di base e 800 studenti in formazione continua.
Il progetto, intitolato Zenobia, è firmato dagli architetti ticinesi Simone Tocchetti e Luca Pessina.